Start von Cape Canaveral (KSC) und Landung auf Cape Canaveral (KSC), Runway 33.

Hauptnutzlast von STS-120 (ISS 10A / Node 2 "Harmony") war der Verbindungsknoten Harmony, der zur Internationalen Raumstation gebracht wurde. Während des ersten Außenbordeinsatzes wurde Harmony provisorisch am Unity-Modul befestigt. Nach dem Flug wurde das Modul von der Raumstationsmannschaft an seinen endgültigen Platz am Destiny-Labor verschoben. Dies war erforderlich, weil die Raumfähre während der Mission selbst am Destiny-Modul angedockt war. Außerdem wurde das Solarmodul P6 an seine Position am Backbordende der Gitterstruktur versetzt.
Weiteres wesentliches Missionsziel war der Austausch eines Besatzungsmitgliedes der ISS. Daniel Tani sollte Clayton Anderson als Bordingenieur der ISS Expedition 16 ablösen.

Harmony (englisch für Harmonie) ist nach Unity das zweite Verbindungsmodul (früher Node 2 genannt) der Internationalen Raumstation (ISS). Harmony ist 6,71 m lang, hat einen Durchmesser von 4,48 m und eine Startmasse von 14,5 t. Das druckbeaufschlagte Volumen beträgt ca. 75,5 m³. Das Modul verfügt über acht Racks, die zur Versorgung der Station mit Luft, Elektrizität und Wasser dienen, sowie andere lebensnotwendige Systeme enthalten. Harmony kontrolliert und verteilt die Ressourcen der Trägerstruktur und des US-Labors Destiny zu den verbundenen Segmenten; dem europäischen Columbus-Labor, dem Centrifuge Accommodations Module (nach jüngsten Planungen gestrichen), dem Kopplungsadaptern PMA-2, dem japanischen Wissenschaftsmodul Kibo, dem Mehrzweck-Logistikmodul und dem HTV-Transportfahrzeug. Zudem dient es als Ausgangspunkt für das ISS Remote Manipulator System.

Nach dem Erreichen der Erdumlaufbahn öffnete die Besatzung die Frachtraumtüren der Discovery, testete den Greifarm RMS in seinen verschiedensten Funktionen, klappte die für das Rendezvous erforderliche Ku-Band-Antenne aus und begann mit der Angleichung der Flugbahn zur Internationalen Raumstation. Ebenso montierten sie im "Orbiter Docking System" die "Centerline Camera", die Kommandantin Pamela Melroy das spätere Docking erleichtern soll.
Außerdem wurde der Hitzeschild der Discovery auf eventuelle Schäden untersucht, die beim Start durch sich vom Außentank ablösende Isolierschaumstücke entstanden sein könnten. Dabei wurde der OBSS-Inspektionsarm eingesetzt, der nach dem Columbia-Unglück entwickelt wurde. Der OBSS ist ein 15 Meter langer "Aufsatz", der mit dem Roboterarm des Shuttles verbunden wird. Der Kopf des OBSS ist mit Laser-Sensoren und hochauflösenden Kameras ausgestattet und tastet halbautomatisch die Hitzeschutzkacheln des Orbiters ab.

Den Gesetzen der Bahnmechanik folgend holte die Discovery von ihrer ersten Umlaufbahn und weiteren Triebwerkszündungen in den folgenden beiden Tagen immer mehr zur Internationalen Raumstation auf. Am dritten Flugtag, dem 25. Oktober 2007, hatte die Discovery einen Punkt 15 Kilometer hinter der Raumstation erreicht. Für den Anflug im Rahmen des sogenannten "R-Bar Approach" musste das Space Shuttle nochmals seine Bahn senken, sodass sich die Discovery schließlich etwa 180 Meter unterhalb der Internationalen Raumstation befand. Ab dieser Distanz übernahm Pamela Melroy die manuelle Steuerung und flog entlang des sogenannten "R-Bar" (gedachte Verbindungslinie zwischen der Raumstation und dem Erdmittelpunkt) hinauf zur ISS. In der Nähe der Station führte Pamela Melroy ein spektakuläres 360°-Manöver - das Rendezvous Pitch Maneuver (RPM) - durch, wobei sie die Raumfähre innerhalb weniger Minuten um ihre Querachse drehen ließ. Die Besatzung der Raumstation fertigte währenddessen hochauflösende Aufnahmen des Shuttle-Hitzeschildes an. Die Aufnahmen werden später zur Erde übertragen und von Fachleuten ausgewertet. Mit einer direkt vor der ISS reduzierten Annäherungsgeschwindigkeit auf zuletzt nur noch 3 Zentimeter pro Sekunde flog der Orbiter auf den Ankopplungsstutzen der Internationalen Raumstation zu. Wie die Kommandanten bei allen Kopplungsmissionen steuerte sie den Raumgleiter von der hinteren Konsole im Flugdeck aus, weil sie von dort freie Sicht auf die Raumstation hatte. Ohne Probleme konnte sie ihr Raumschiff an die ISS ankoppeln.

Als um 14:39 UTC die Luken geöffnet wurden, begrüßten sich mit ISS-Kommandantin Peggy Whitson und Shuttle-Kommandantin Pamela Melroy erstmals zwei Frauen, die zur gleichen Zeit eine Raumfahrtmission leiteten. Noch am selben Tag löste Missionsspezialist Daniel Tani ISS-Bordingenieur Clayton Anderson ab, indem die Sojus-Sitze ausgetauscht wurden. Daniel Tani baute seinen im Space Shuttle mitgebrachten Schalensitz in das angedockte Raumschiff Sojus TMA-11 ein. Dies geschah nur als Vorsichtsmaßnahme für den Fall einer überhasteten Rückkehr vor Abholung durch das nächste Space Shuttle. Damit gehörte er offiziell zur 16. Besatzung der Raumstation. Im Gegenzug baute Clayton Anderson seinen Schalensitz aus dem Sojus-Raumschiff aus und wurde damit Mannschaftsmitglied von STS-120. Im Mitteldeck der Discovery war ein Liegesitz für ihn eingebaut, um ihm bei der Landung die Anpassung an die Schwerkraft zu erleichtern. Auch wurde das neue SSPTS-Energieübertragungssystem aktiviert, mit dem die Discovery Strom von der ISS bezog.

Die erste EVA unternahmen Scott Parazynski und Douglas Wheelock am 26. Oktober 2007 (6h 14m). Dabei bauten Scott Parazynski und Douglas Wheelock zunächst eine S-Band-Antenne ab, die in der Ladebucht der Discovery verstaut und zur Erde gebracht wurde. Anschließend brachten sie am Harmony-Modul einen Ankerpunkt für den ISS-Greifarm an, damit dieser Harmony aus der Ladebucht heben konnte. Während Harmony um 15:38 UTC an seiner vorläufigen Position an Unity befestigt wurde, begaben sich die beiden Astronauten zur P6-Gitterstruktur, um einige Verbindungen zum Z1-Element zu trennen.

Am nächsten Tag wurde Harmony zum ersten Mal aktiviert. Außerdem wurde eine weitere Detailinspektion des Hitzeschildes von der Flugleitung verworfen. Die Auswertung der Fotos, die die ISS-Besatzung während der Annäherung der Discovery angefertigt hatte, ergab keine Hinweise auf Beschädigungen.

Die zweite EVA durch Scott Parazynski und Daniel Tani erfolgte am 28. Oktober 2007 (6h 33m). Zunächst wurde P6 vom Z1-Element gelöst. Anschließend trennten sich die Astronauten. Scott Parazynski bereitete Harmony für weitere Arbeiten vor, während Daniel Tani sich zum S3/S4-Modul begab, um dort den Solar Alpha Rotary Joint (SARJ), die Ausrichtmechanik der Solarzellenträger, zu überprüfen. Bei dieser waren in den letzten Wochen starke Reibungen und Vibrationen festgestellt worden. Dabei entdeckte Daniel Tani Metallspäne, von denen er eine Probe zur Untersuchung am Boden mitnahm. Danach wurde P6 im freien Raum "geparkt".

Am 29. Oktober 2007, dem siebten Missionstag, wurde P6 wie bei einem Staffellauf von Arm zu Arm weitergereicht. Von der Parkposition wurde das Solarmodul zunächst vom ISS-Arm an den Greifarm der Discovery übergeben, damit der Stationsarm zum äußeren Backbordende der Gitterstruktur fahren konnte. Dort wurde P6 wieder vom Canadarm2 übernommen und an seine endgültige Position gebracht. Außerdem wurden die S1-Radiatoren entfaltet. Den gesamten Tag über wurde von der restlichen Besatzung Harmony ausgestattet. Außerdem entschied die Flugleitung, die Mission um einen Tag zu verlängern, um die Probleme am SARJ während der vierten EVA genauer zu begutachten.

Die dritte EVA wurde durch Scott Parazynski und Douglas Wheelock am 30. Oktober 2007 (7h 08m) unternommen. Dabei installierten Scott Parazynski und Douglas Wheelock P6 endgültig am Backbordende der ISS-Gitterstruktur. Gesteuert von Stephanie Wilson und Daniel Tani hatte der Greifarm der Station P6 direkt an P5 heran manövriert, damit Douglas Wheelock und Scott Parazynski beide Elemente miteinander verbinden konnten. Danach untersuchte Scott Parazynski das SARJ-Backborddrehgelenk. Die Ingenieure der NASA wollten so Vergleichswerte erhalten, um dem Problem des anderen SARJ auf die Spur zu kommen. Der Astronaut berichtete, dass es makellos aussehe und er keine Verunreinigungen entdecken könne. Nach Beendigung des Ausstiegs stellte Douglas Wheelock ein kleines Loch in der oberen Schicht seines Handschuhs fest. Am rechten Daumen fand er einen zwei x drei Millimeter großen Riss. Die Flugleitung wies Douglas Wheelock an, für den nächsten Außenbordeinsatz einen Ersatzhandschuh zu verwenden.

Während des Entfaltens des umgesetzten Sonnensegels wurde der rechte Teil des 4B-Segels beschädigt. Nach ersten Erkenntnissen hatten sich einzelne Platten der Sonnensegel verkantet und quasi an den Führungsdrähten aufgehängt. Dabei wurde mindestens eine Solarzelle eingerissen. Das Sonnensegel auf der anderen Seite, bekannt als 2B, konnte vorher ohne Probleme entfaltet werden. Das Ausfahren wurde daraufhin bei einer Länge von 80 Prozent abgebrochen und diverse Fotos vom Flügel aus verschiedenen Winkeln angefertigt.
Nach Auskunft des Leiters des ISS-Programms, hatte sich wahrscheinlich eines der drei Führungsseile in einer Öse verhakt und dadurch den Riss verursacht. Bei dem Ausstieg sollte versucht werden, das Seil zu lösen und die Spannung aus der Struktur zu nehmen. Sollte der Reparaturversuch fehlschlagen, könne man am Folgetag einen weiteren unternehmen. Vorsorglich habe man entschieden, auf den ursprünglich geplanten fünften Außenbordeinsatz zu verzichten und diesen von der ISS-Crew nach der Trennung der Discovery durchführen zu lassen. Aus 20 Meter Draht, Aluminiumstreifen und Schraubverbindungen wurden Stabilisatoren gefertigt, um den beschädigten Teil des Flügels zu entlasten und ein weiteres Einreißen zu verhindern.

Daraufhin wurde eine vierte EVA durch Scott Parazynski und Douglas Wheelock am 03. November 2007 (7h 19m) unternommen. Vor Beginn war der Greifarm der ISS mit dem OBSS-Inspektionsarm verbunden worden, um die unzugängliche Stelle überhaupt erreichen zu können. Scott Parazynski befestigte sich mittels einer Fußraste am Ende des OBSS. Mit fünf selbstgefertigten manschettenknopfähnlichen Drahtschlingen klammerte er den Solarflügel, um die beiden Risse zu schließen und zu verhindern, dass diese sich vergrößern. Außerdem löste er die verhedderten Spanndrähte. Um zu vermeiden, dass Scott Parazynski das unter Hochspannung stehende Paneel berührt, verwendete er mit Isolierband abgeklebte Werkzeuge - einen Abstandhalter, der einem Hockeyschläger ähnelte, und eine Zange. Douglas Wheelock assistierte von der Basis des P6-Trägers aus, indem er Stephanie Wilson, die den Greifarm bediente, Anweisungen gab und darauf achtete, dass Scott Parazynski genügend Abstand zum Flügel hielt. Nach der erfolgreichen Reparatur wurde das 4B-Paneel vollständig entfaltet.

Am 05. November 2007 koppelte die Discovery-Besatzung mittels Federkraft wieder von der ISS ab. Dadurch werden Beschädigungen oder Verunreinigungen der Station vermieden. Erst danach wurden die Steuerungstriebwerke aktiviert und die Raumfähre entfernte sich von ihr bis zu einer Distanz von etwa 150 Meter. Von dort aus umflog George Zamka die Orbitalstation eineinhalb Mal, ehe die Triebwerke der Discovery erneut gezündet wurden und der Raumgleiter seine Distanz vergrößerte. Der Orbiter stoppte dann in einer Entfernung von etwa 75 Kilometer. Mit Hilfe des OBSS wurde eine letzte Überprüfung des Hitzeschutzschildes vorgenommen. Im Notfall hätte das Space Shuttle zur Internationalen Raumstation zurückkehren können.

Daniel Tani ist am 20. Februar 2008 um 14:07:07,58 UTC mit STS-122 gelandet.