Start von Cape Canaveral (KSC) und Landung ebenfalls auf Cape Canaveral (KSC), Runway 15.

Die Mannschaft von STS-102 (ISS-07-5A.1 MPLM Leonardo) lieferte neben weiteren wissenschaftlichen Gerätschaften mit Leonardo erstmals eines der drei italienischen Mehrzweck-Logistikmodule mit Experimenten für das Labormodul Destiny an die im Bau befindliche Internationale Raumstation. Insgesamt war die Discovery fast neun Tage an der Station angedockt, während die Crew mit zwei Ausstiegen (EVAs) Vorarbeiten u. a. für den mit der nächsten Mission (STS-100) ankommenden Roboterarm Canadarm2 leistete. Weiterhin wurde bei diesem Flug die erste Stammbesatzung der ISS durch die zweite Stammbesatzung abgelöst.

Das Multi-Purpose Logistics Module (MPLM) Leonardo, (Deutsch Mehrzwecklogistikmodul), wurde verwendet, um bei Space-Shuttle-Missionen Frachten zu und von der Internationalen Raumstation (ISS) in einem unter Luftdruck stehenden Raum zu transportieren.
Das Modul wurde während des Transportes mit dem Shuttle in dessen Ladebucht befestigt. Nach dem Andocken an die ISS wurde das MPLM mit Hilfe des Roboterarmes Canadarm2 aus der Ladebucht gehoben und am Unity-Modul angekoppelt. Anschließend wurde die Luke des Moduls geöffnet und die Astronauten erhielten Zugang zum MPLM, um es zu entladen sowie mit den zur Erde zu bringenden Frachten zu beladen. Bevor das Shuttle von der Station ablegte, wurde das Modul wieder in der Ladebucht befestigt und kehrte anschließend zusammen mit der Raumfähre zur Erde zurück.
Der wesentliche Vorteil dieses Verfahrens lag darin, dass Transportgüter, insbesondere die sogenannten International Standard Payload Racks, direkt vom MPLM in den amerikanischen Teil der Station verladen werden konnten. Kopplungsadapter vom APAS-Typ russischer Bauart, die auch zum Andocken des Space Shuttles benutzt werden, haben einen wesentlich geringeren Durchmesser und lassen kein Verladen sperriger Gegenstände zu. Weiterhin ermöglichte der Einsatz des MPLM, nicht mehr benötigte Ausrüstung und beendete Experimente zurück zur Erde zu transportieren. Andere Transportschiffe wie die unbemannten Progress- und ATV-Frachter verglühen beim Wiedereintritt und transportieren daher ausschließlich Müll von der Station ab.

Nach dem Erreichen der Erdumlaufbahn öffnete die Besatzung die Frachtraumtüren der Discovery, testete den Greifarm RMS in seinen verschiedensten Funktionen, klappte die für das Rendezvous erforderliche Ku-Band-Antenne aus und begann mit der Angleichung der Flugbahn zur Internationalen Raumstation. Ebenso montierten sie im "Orbiter Docking System" die "Centerline Camera", die Kommandant James Wetherbee das spätere Docking erleichtern soll.

Den Gesetzen der Bahnmechanik folgend holte die Discovery von ihrer ersten Umlaufbahn und weiteren Triebwerkszündungen in den folgenden beiden Tagen immer mehr zur Internationalen Raumstation auf. Am dritten Flugtag, dem 10. März 2001, hatte die Discovery einen Punkt 15 Kilometer hinter der Raumstation erreicht. Für den Anflug im Rahmen des sogenannten "R-Bar Approach" musste das Space Shuttle nochmals seine Bahn senken, sodass sich die Discovery schließlich etwa 180 Meter unterhalb der Internationalen Raumstation befand. Ab dieser Distanz übernahm James Wetherbee die manuelle Steuerung und flog entlang des sogenannten "R-Bar" (gedachte Verbindungslinie zwischen der Raumstation und dem Erdmittelpunkt) hinauf zur ISS. Nach den üblichen Haltepunkten bei 52 Meter und 9 Meter vor der ISS reduzierte er die Annäherungsgeschwindigkeit auf zuletzt nur noch 3 Zentimeter pro Sekunde. Wie die Kommandanten bei allen Kopplungsmissionen steuerte er den Raumgleiter von der hinteren Konsole im Flugdeck aus, weil er von dort freie Sicht auf die Raumstation hatte. Ohne Probleme konnte er sein Raumschiff an die ISS ankoppeln.

Höchste Priorität der Mission genoss der Wechsel der ISS-Stammbesatzungen. Hierfür bauten die Mitglieder der Expedition Eins gleich nach der Begrüßungszeremonie die für sie speziell angepassten Schalensitze für das Sojus-Raumschiff aus und verstauten sie an Bord der Discovery. Im Gegenzug installierten die Astronauten und Kosmonauten der Expedition Zwei ihre mitgebrachten Schalensitze in das Raumschiff Sojus TM-31 ein, das im Fall einer notwendig werdenden unerwarteten Evakuierung der Raumstation als ihr Rettungsboot fungieren würde.
Juri Ussatschow, James Voss und Susan Helms wurden als zweite Expedition neue Besatzung der ISS. Die bisherige Besatzung der ISS (William Shepherd, Juri Gidsenko und Sergej Krikaljow) kehrten mit STS-102 zur Erde zurück.

Die Mannschaft lieferte neben weiteren wissenschaftlichen Gerätschaften mit Leonardo erstmals eines der drei italienischen Mehrzweck-Logistikmodule mit Experimenten für das Labormodul Destiny an die im Bau befindliche Internationale Raumstation.
Bevor das Logistikmodul Leonardo jedoch am Modul Unity der ISS befestigt werden konnte, musste der Pressurized Mating Adapter 3 (PMA 3) während des ersten Außenbordeinsatzes von seinem bisherigen Andockpunkt versetzt werden.

Die erste EVA der Mission wurde durch Susan Helms und James Voss am 11. März 2001 (8h 55m - neuer U.S Rekord für Weltraumspaziergänge) ausgeführt, in dem sie vorbereitende Arbeiten für das Umdocken vom PMA-3 Stutzen vornahmen, damit Platz geschaffen wurde, für das Logistikmodul Leonardo. Dazu mussten acht Kabel gelöst und das Early Communications System abgebaut und auf der Luftschleuse verstaut werden. Unterstützt wurden die beiden Astronauten durch Andrew Thomas und James Kelly, die abwechselnd den Greifarm der Discovery bedienten. PMA-3 konnte schließlich erfolgreich umgesetzt werden, sodass der Ankopplung von Leonardo nicht mehr im Wege stand.

Die zweite und letzte EVA erfolgte durch Paul Richards und Andrew Thomas am 13. März 2001 (6h 21m). Dabei installierten sie eine Art Werkzeugkiste und ein Kühlaggregat auf diese Plattform. Außerdem vollendeten sie noch einige Kabelverbindungsarbeiten, damit bei einer zukünftigen Mission ein neuer Roboterarm installiert werden kann. Dazu bauten sie die External Stowage Platform (ESP) vom Integrated Cargo Carrier (ICC) in der Ladebucht der Discovery ab und installierten sie am Modul Destiny.

Die External Stowage Platforms (ESPs) sind drei Bauteile der Internationalen Raumstation (ISS). Jede ESP ist eine Einrichtung, die an der Außenseite der Raumstation angebracht ist und in der Ausrüstungs- und Ersatzteile, sogenannte Orbital Replacement Units (ORUs), untergebracht werden.

Am 19. März 2002 koppelte die Discovery-Besatzung mittels Federkraft wieder von der ISS ab. Dadurch werden Beschädigungen oder Verunreinigungen der Station vermieden. Erst danach wurden die Steuerungstriebwerke aktiviert und die Raumfähre entfernte sich von ihr bis zu einer Distanz von etwa 150 Meter. Von dort aus umflog James Kelly die Orbitalstation eineinhalb Mal, ehe die Triebwerke der Discovery erneut gezündet wurden und der Raumgleiter seine Distanz vergrößerte.

Juri Ussatschow, James Voss und Susan Helms sind am 22. August 2001, 18:22:58,381 UTC mit STS-105 gelandet.