STS-37 startete von Cape Canaveral (KSC) und landete auf der Edwards AFB, Runway 33.

Wesentliches Ziel der Mission war das Aussetzen des 17,5 t schweren Gammastrahlungsobservatoriums GRO am dritten Flugtag. Es ist das zweite der vier großen Observatorien der NASA. Das Hubble Space Telescope, gestartet mit der Mission STS-31 im April 1990, war das erste. CGRO sollte zwei Jahre lang hochenergetische Gammastrahlen-Ausstöße am Himmel beobachten, die die Erdatmosphäre nicht durchdringen können. Mit über 15 Tonnen war er der schwerste Satellit, der in niederem Orbit von einem Space Shuttle ausgesetzt wurde. Auch war er der erste Satellit, der von einem Shuttle nachgetankt werden konnte. Nach fünf Monaten im All wurde das zuvor nur „Gamma Ray Observatory“ genannte Teleskop in „Compton Gamma Ray Observatory“ umbenannt, zu Ehren des Nobelpreisträgers Arthur Holly Compton, der wichtige Arbeiten auf dem Gebiet der Gammastrahlung geleistet hatte. Das CGRO bestand aus dem Burst and Transient Source Experiment (BATSE), dem Imaging Compton Telescope (COMPTEL), dem Energetic Gamma Ray Experiment Telescope (EGRET) und dem Oriented Scintillation Spectrometer Experiment (OSSE).

Am dritten Flugtag ergriff Linda Godwin GRO mit dem Greifarm der Atlantis. Nachdem das Observatorium auf die eigene Energieversorgung umgeschaltet war, konnten die Verbindungsstecker zum Stromnetz der Atlantis herausgezogen werden. Kurze Zeit später hing GRO nur noch vom Greifarm der Atlantis gehalten über der Nutzlastbucht des Space Shuttle. Linda Godwin drehte GRO nun in die nötige Position zum Ausklappen der Solarzellenflügel. Zunächst wurde der rechte und wenige Minuten später auch der linke Flügel voll entfaltet. In einem weiteren Schritt sollte die "High Gain Antenna" ausgeklappt werden. Diese ist erforderlich, damit GRO mit den geostationären TDRS-Satelliten kommunizieren kann. Auf das Kommando, die Antenne auf etwa 20 Grad aufspringen zulassen, tat sich nichts. Auch eine Wiederholung des Kommandos war erfolglos. In einem weiteren Versuch schüttelte Steven Nagel durch kurzes Zünden der Lagekontrolldüsen die Atlantis während des erneuten Kommandos. In einem letzten Versuch wurde GRO durch den Greifarm der Atlantis geschüttelt. Alle Versuche, die Antenne freizubekommen, blieben erfolglos.

So wurde eine unplanmäßige EVA durch Jerry Ross und Jerome Apt am 07. April 1991 (4h 26m) erforderlich. Jerry Ross und Jerome Apt hatten vorsorglich bereits Vorbereitungen für einen Ausstieg getroffen. Von der Luftschleuse aus hatten die Astronauten innerhalb weniger Minuten das Observatorium erreicht. Jerry Ross ergriff mit seiner linken Hand den Antennenmast und gab ihm eine paar leichte Schübe. Diese Aktion genügte, um den Antennenmast in seine vorgesehene Position springen zu lassen.

Eine eingeplante EVA wurde durch Jerry Ross und Jerome Apt am 08. April 1991 (5h 47m) ausgeführt. Diese diente in erster Linie zur Durchführung von Bewegungstests für den Bau einer Raumstation. Um mit dem Testen der verschiedenen Fortbewegungsmittel zu beginnen, mussten Jerry Ross und Jerome Apt zunächst die 14,3 Meter langen Schienen an der linken Innenseite der Ladebucht verlegen. Zuerst probierten die Astronauten den Karren mit manuellem Antrieb aus. Hierbei mussten sie sich mit den Händen ziehend selbst vorwärtsbewegen. Danach probierten sie den mechanischen Antrieb, den sie mit pumpartigen Bewegungen steuern konnten. Zuletzt testeten sie den elektrischen Karren, der ähnlich einem Fahrrad bedient wurde. Der mechanische Karren schnitt in den Tests am besten ab.

Zu den weiteren sekundären Experimente gehörten das Space Station Heat Pipe Advanced Radiator Experiment (SHARE II) (Heizungstests für die zukünftige Raumstation) und der Bioserve Instrumentation Technology Associates Materials Dispersion Apparatus (BIMDA), das den kommerziellen Nutzen von Experimenten im Bereich der Biomedizin, Herstellungsprozesse und Flüssigkeits-Wissenschaften erforschte. Auch gehörten das Protein Crystal Growth Experiment und das Shuttle Amateur Radio Experiment (SAREX) zum wiederholten Mal zum Forschungsprogramm:

BIMDA (Bioserve ITA Materials Dispersion Apperatus):
Das Ziel des BIMDA-Experiments war es, wissenschaftliche Daten über Verfahren der Biomedizin und Flüssig-Physik zu sammeln und daraus eventuelle kommerzielle Anwendungen abzuleiten.

PCG (Protein Crystal Growth Experiment):
Dieses Experiment gehörte zu einer Reihe von Versuchen, die bereits bei früheren Shuttle-Missionen mitgeflogen waren. Bei STS-37 war es Aufgabe des Experiments, pharmazeutische Produkte wie z.B. Insulin zu verbessern.

SHARE (Space Station Heat Pipe Advanced Radiator Element):
Durch eine Röhre im Mitteldeck strömte ein Gemisch von Ethanol und Wasser. Es sollte später auf einer Raumstation für ein Abführen von überschüssiger Wärme dienen.

SAREX (Shuttle Amateur Radio Experiment):
Mit SAREX werden Verbindungen zu Amateurfunkern rund um die Welt möglich gemacht. Das System wird auch genutzt, um amerikanischen Schülern die Möglichkeit zu geben, mit den Astronauten zu sprechen. So soll deren Interesse an Naturwissenschaften geweckt werden.