STS-33 startete von Cape Canaveral (KSC). Die Landung erfolgte auf der Edwards AFB, Runway 04.

Da sich die amerikanischen Teilstreitkräfte trotz häufiger Verzögerungen zeitweise ganz auf das Space Shuttle für den Transport ihrer Satelliten und andere Aufgaben verlassen hatten, entstand mit der Explosion der Challenger im Januar 1986 ein erhebliches Problem. Die USA verfügten kaum noch über konventionelle Trägerraketen insbesondere für den Transport von Nachrichtensatelliten in den geostationären Orbit. Die Lage verschärfte sich noch durch die Fehlstarts von zwei Trägerraketen vom Typ Titan 34D, die militärische Nutzlasten an Bord hatten. Darüber hinaus war ein Aufklärungssatellit vom Ausfall bedroht. Die USA drohten im Weltraum zu "erblinden". Als die Wiederaufnahme der Shuttle-Flüge näher rückte, bestanden die Militärs darauf, dass gleich zu Beginn der Post-Challenger-Ära mehrere Missionen unter strengster Geheimhaltung ablaufen müssten, weil ansonsten die militärische Sicherheit der USA nicht zu gewährleisten sei.

Verzögerungen bei der Flugplanung gab es dadurch, dass das Aussetzen der Jupiter-Sonde Galileo mit STS-34 an ein enges Zeitfenster gebunden war. So wurde eine Verschiebung der fünften reinen Militärmission eines Space Shuttle auf Mitte November erforderlich. Das vorgesehene Startdatum vom 20. November 1989 konnte nicht eingehalten werden, weil Teile der Elektronik der Feststoffraketen ausgewechselt werden mussten.

Wesentliche Missionsaufgabe war das Aussetzen eines militärischen Aufklärungssatelliten. Daneben standen noch verschiedene sekundäre militärische Experimente auf dem Flugplan. Da der gesamte Flug einschließlich des Sprechfunkverkehrs der Geheimhaltung unterlag, wurden im Vorfeld nur wenige Einzelheiten bekannt. Erst nach Beendigung der Mission gelangten weitergehende Informationen an die Öffentlichkeit. Sogar die genaue Startzeit wurde erst neun Minuten vor dem Abheben veröffentlicht.

Ursprünglich war David Griggs als Pilot der Mission vorgesehen, er kam jedoch während der Vorbereitung beim Absturz seines Oldtimer-Flugzeugs ums Leben und musste durch John Blaha ersetzt werden. Im Missionsemblem von STS-33 erinnert ein goldener Stern an den verunglückten Astronauten. Bei der Besatzung ist noch zu bemerken, dass Frederick Gregory erster farbiger Kommandant eines amerikanischen Raumschiffs wurde. Auffallend war, dass mit Kathryn Thornton und Story Musgrave zwei Zivilisten für eine Militärmission nominiert worden waren.

Achteinhalb Minuten nach dem Start erreichte die Discovery die Erdumlaufbahn und öffnete die Frachtraumtüren. Dies geschieht üblicherweise nach 90 Minuten Flugzeit und verhindert die Überhitzung des Orbiters. Die Umlaufbahn des Orbiters betrug anfänglich 204 x 518 Kilometer. Eine so stark elliptische Bahn hatte es zuvor noch nie bei einem Shuttle-Flug gegeben. Die 518 Kilometer bedeuteten außerdem einen neuen Höhenrekord, der aber im weiteren Verlauf des Fluges auf 559 Kilometer gesteigert wurde.

Nach etwa zehn Stunden erledigte die Besatzung ihre Hauptaufgabe. Sie setzte den Aufklärungssatelliten "Big Ear" (Magnum 2; USA-48), ein geheimer Magnum ELINT (ELectronic INTtelligence) Satellit, erfolgreich in die Erdumlaufbahn aus. Der Satellit war auf eine IUS-Oberstufe montiert, die ihn später auf die vorgesehene geostationäre Umlaufbahn beförderte.
Magnum-Satelliten besitzen zwei riesige Parabolantennen von etwa 23 Metern Durchmesser. Damit konnten sie den militärischen und diplomatischen Funkverkehr der damaligen Sowjetunion, Chinas und der Länder des Nahen Ostens abhören. Alle gewonnenen Daten wurden an Bord elektronisch verschlüsselt und auf schnell wechselnden Kanälen zur Erde abgestrahlt. Der Satellit wog ohne die IUS-Oberstufe etwa 2,5 Tonnen. Ein baugleicher Aufklärungssatellit wurde bereits bei der ersten Militärmission eines Space Shuttle STS-51C ausgesetzt.

Während der verbleibenden Flugtage widmete sich die Besatzung den sekundären Experimenten, die aber auch der Geheimhaltung unterlagen. Darunter waren vermutlich auch einige Experimente des damals geplanten SDI-Programmes. Story Musgrave und Manley Carter beschäftigten sich mit hoher Wahrscheinlichkeit mit medizinischen Versuchen.

Die Landung der Discovery war bereits nach 24-stündigem Flug mit dem 26. November 1989 auf der Edwards AFB angegeben worden. Allerdings waren die Windgeschwindigkeiten für die vorgesehene Nachtlandung deutlich zu hoch. Die Rückkehr des Orbiters musste aus diesem Grund um einen Tag verschoben werden. Die erste Landemöglichkeit am 27. November 1989 konnte wetterbedingt immer noch nicht genutzt werden.