Sojus 21 startete vom Kosmodrom Baikonur und landete 200 km südwestlich von Kokchetaw.

Nach eintägigem Alleinflug koppelte Sojus 21 am 07. Juli 1976 mit der Raumstation Saljut 5. Aufgrund eines Fehlers im Igla-System mussten die Kosmonauten die Kopplung manuell durchführen.

Es handelte sich um Tests einer bemannten militärischen Raumstation. Dazu zählten Erdbeobachtungen mit Handspektrografen, Erdaufnahmen mit verschiedenen Schwarz-Weiß- und Farbfilmen, Infrarot-Teleskop, Nachrichtenverbindung außerhalb der Reichweite bodengebundener Stationen über einen Molnija-Satelliten und Experimente zur selbständigen Navigation der Station (astrometrisch). Der Besuch auf der Raumstation fand zeitgleich mit dem „Sibir“-Manöver der Roten Armee in Sibirien statt. Die Kosmonauten beobachteten die Übung als Teil der Überprüfung der Station auf ihre militärische Eignung. Allerdings wurden auch weiter Grundlagenuntersuchungen zu medizinisch-biologischen Fragen langer Raumflüge untersucht (Untersuchungen an Guppys, Experiment „Levkoje“ zur Messung des Herzvolumens, Keimversuche mit Pflanzen). Daneben gab es Experimente zu Kristallentwicklung (Kalialaun) und zur Sonnenbeobachtung. Die Stammbesatzung hielt auch eine TV-Konferenz mit Schulkindern ab.

Wegen des Verdachts giftiger Dämpfe in der Raumstation kehrte die Mannschaft vorzeitig zur Erde zurück. Witali Sholobow litt außerdem stark an der Weltraumkrankheit und an Heimweh und die Besatzung insgesamt an psychischen Problemen. Bei der Landung befand sich die Crew in sehr schlechtem physischem und mentalem Zustand. Es wird allgemein nicht ausgeschlossen, dass die gemeldeten giftigen Dämpfe daher lediglich ein Vorwand gewesen sein könnten. Gesicherte Erkenntnisse liegen dazu aber nicht vor.

In ihren Raumanzügen hatten die Kosmonauten ihre Plätze im Landemodul eingenommen, nachdem sie die Luke zur Orbitalsektion geschlossen hatten. Dann richteten sie das Raumschiff so aus, dass das Triebwerk des Geräteteils in Flugrichtung zeigte. Dieses wurde kurz darauf für 188 Sekunden gezündet und leitete den Abstieg zur Erdoberfläche ein. Im nächsten Schritt erfolgte das planmäßige Abtrennen der Orbitalsektion und des Geräteteils, die beide in der Erdatmosphäre verglühten. Das verbleibende Landemodul wurde so ausgerichtet, dass der Eintrittswinkel für eine möglichst genaue Landung in Kasachstan erreicht wurde. Nach dem Eintritt in die Erdatmosphäre brach der Funkkontakt wegen der heißen Plasmagase rund um die Kapsel ab. Dann löste sich der Deckel des Fallschirmbehälters und der Bremsfallschirm wurde ausgestoßen. Nachdem auch der Hitzeschutzschild abgetrennt worden war, schwebte die Sojus an ihrem Hauptfallschirm Richtung Erdboden. Kleine Feststoff-Bremsraketen, die kurz vor dem Berühren des Bodens ausgelöst worden waren, verminderten die Aufprallgeschwindigkeit. Sofort nach der erfolgreichen Landung wurden die Fallschirmleinen gekappt, damit die Kapsel nicht durch den Wind über den Boden gezogen werden konnte. Nach der Landung gehört es zum Ritual, dass die Kosmonauten das Raumschiff mit ihrer Unterschrift versehen.