Die Mission starte von Cape Canaveral (KSC) und landete auch wieder auf Cape Canaveral (KSC), Runway 33. Am Starttag selbst wurde der Countdown für 55 Minuten angehalten, weil ein Schiff in das für die Wasserung der Feststoffraketen gesperrte Seegebiet eingedrungen war.

Nachdem die NASA die Mission STS-51E wegen nicht zu behebender Konstruktionsfehler beim TDRS gestrichen hatte - eine Einheit zum Entschlüsseln von Daten hätte zu Verarbeitungsfehlern führen können - wurden die Nutzlasten der Flüge STS-51E und STS-51D kombiniert. Wesentliche Ziele der neuen Mission waren das Aussetzen der Nachrichtensatelliten TELESAT-I (ANIK C-1) und SYNCOM IV-3 (LEASAT-3). Der größere Teil der Besatzung setzte sich aus der Kernmannschaft der gestrichenen Mission STS-51E zusammen. Lediglich rückte Charles Walker für den Franzosen Patrick Baudry in die Crew. Auch das Missionsemblem blieb und wurde nur hinsichtlich Charles Walker ergänzt.

Erste Aufgabe in der Erdumlaufbahn war das Aussetzen des Nachrichtensatelliten TELESAT-I (ANIK C-1). Die Vorarbeiten würden von der Crew routiniert abgewickelt. Der Satellit wurde durch einen Drehteller in eine Längsachsenrotation von 50 Umdrehungen pro Minute versetzt und dann per Federkraft langsam aus dem Frachtraum der Discovery geschoben. Danach gewann der Orbiter Distanz zu TELESAT-I (ANIK C-1) und drehte ihm die Unterseite zu, um durch die Abgase der Raketenstufe nicht verunreinigt zu werden. Etwa 45 Minuten nach dem Aussetzen zündete der Raketenmotor planmäßig und brachte den Nachrichtensatelliten auf eine geostationäre Umlaufbahn.

Für den zweiten Flugtag stand das Aussetzen von SYNCOM IV-3 (LEASAT-3) auf dem Plan. Auch hier verliefen alle Vorarbeiten planmäßig. Die Syncom-Satelliten waren speziell auf das Aussetzen von Bord eines Space Shuttle gebaut. Mit einem Durchmesser von 4,26 Meter füllten sie den Frachtraum nahezu komplett aus. Die Höhe des Satelliten betrug mit eingefahrenen Antennen 2,85 Meter. In ausgeklapptem Zustand erreichte der Körper eine Höhe von 6,17 Meter. Für den Antrieb verfügte der Satellit sowohl über ein Apogäums-Triebwerk als auch über einen integrierten "Perigee Kick Motor". Für die SYNCOM-Satelliten wurde das sogenannte "Frisbee Deployment" angewandt. Dabei versetzte ein Set vorgespannter Federn den Satelliten nicht nur in eine Translationsbewegung hinaus in den Frachtraum, sondern gleichzeitig in eine langsame Längsachsenrotation. Mit zwei Umdrehungen pro Minute verließ der Nachrichtensatellit die Nutzlastbucht des Raumgleiters. Doch sofort danach trat ein ernstes Problem auf. Nach 80 Sekunden sollte eine sogenannte OMNI-Antenne automatisch ausgefahren werden, doch dies funktionierte nicht. Inzwischen waren Karol Bobko und Donald Williams bereits dabei, die Distanz des Orbiters zum Satelliten zu erhöhen und ihm die Unterseite des Shuttles zuzuwenden, um nicht von Abgasen des Raketenmotors getroffen zu werden. Die weitere Beobachtung war vorerst nur mit der am Greifarm der Discovery montierten Kamera möglich. Zunächst entschied die NASA, am 13. April 1985, also drei Tage später, ein Rendezvous-Manöver mit SYNCOM IV-3 (LEASAT-3) zu fliegen, um ihn zu inspizieren.
In der Zwischenzeit hatten die Ingenieure Gelegenheit, das Fehlverhalten zu untersuchen. Sie kamen zu dem Ergebnis, dass wahrscheinlich der die Befehlssequenz startende Schalter nicht funktioniert hat. Der Plan sah vor, einen Astronauten am Ende des Greifarms in die Nähe von SYNCOM IV-3 (LEASAT-3) zu bringen, um den Schalter manuell zu betätigen. Hiergegen wurden jedoch Sicherheitsbedenken erhoben. Alternativ entstand die Idee, an den Greifarm eine Art "Fliegenklatsche" zu montieren, um damit nach der EVA den Schalter umzulegen. Als Material für dieses fliegenklatschen-ähnliche Gebilde wurden Einbände aus Plastik gewählt. Die Astronauten bastelten zwei verschiedene Versionen.

Am folgenden Tag, dem 16. April 1985, mussten Jeffrey Hoffman und David Griggs die Discovery für 3 Stunden und 6 Minuten zu einer außerplanmäßigen EVA verlassen. Beide Astronauten hangelten sich bis zum Ende des Greifarms. Die eine "Fliegenklatsche" montierten sie in die "3-Uhr-Position", während das zweite Exemplar in die "12-Uhr-Position" angebracht wurde. Jeffrey Hoffman inspizierte dann den Bereich des Frachtraums, an dem der defekte Satellit montiert gewesen war. Seine Suche nach Hinweisen für die Ursache für das Schalter-Problem blieb jedoch erfolglos. Es war der erste nicht geplante Ausstieg im Rahmen des Shuttle-Programms.

Einen weiteren Tag später näherte sich die Discovery wieder dem Satelliten. Für das Umlegen des Aktivierungsschalters stand nur ein Zeitraum von sechs Minuten zur Verfügung. Zusätzlich erschwert wurde das Vorhaben dadurch, dass der Satellit sich alle 36 Sekunden um die eigene Achse drehte. Jeffrey Hoffman stellte zunächst fest, dass sich der Schalter nicht in Startposition befand. Im zweiten Versuch gelang es Rhea Seddon an der Steuerung des Greifarms, den Schalter einzufangen und zu bewegen. Die OMNI-Antenne bewegte sich aber auch weiterhin nicht. Sie unternahm noch mehrere weitere Versuche, die jedoch alle fehlschlugen. Dann waren die sechs Minuten um. Damit hatte der dritte Satellit innerhalb von etwas mehr als einem Jahr nicht den geostationären Orbit erreicht. SYNCOM IV-3 (LEASAT-3) wurde später während der Mission STS-51I wieder eingefangen und repariert.

Nachfolgend ein Überblick über die Haupt- und Nebennutzlasten an Bord von STS-51D:

Neben den beiden Nachrichtensatelliten war das "Continuous Flow Electrophoresis System" (CFES) wichtigste Nutzlast an Bord der Discovery. Wie schon bei der Mission STS-41D wurde es erneut von dem Mitarbeiter der Firma McDonnell Douglas, Charles Walker, betreut. CFES trennt Stoffe voneinander, die in einer Flüssigkeit vorliegen, die einem elektrischen Feld ausgesetzt wird. Dabei wird ein kontinuierlicher Strom einer biologischen Substanz in eine Katalysatorflüssigkeit injiziert, die dann zusammen durch eine Kammer fließen. Die beim Flug STS-41D gewonnen Stoffe waren jedoch verunreinigt, sodass sie für klinische Tierversuche ungeeignet waren. Daher lag das Hauptaugenmerk bei dieser Mission auf verstärkte Maßnahmen zur Reinheit durch strengere Sterilisation.

"Protein Crystal Growth Experiment" (PCG): Um komplexe Kristalle mit Röntgenstrahlen oder Neutronen untersuchen zu können, müssen sie eine bestimmte Größe haben. Diese lässt sich nur unter den Bedingungen der Schwerelosigkeit erzeugen. Auch dieses Experiment wurde von Charles Walker bedient.

"Shuttle Student Involvement Project" (SSIP): Das Projekt bestand aus zwei Einzelexperimenten. Beim "Corn Statolith Experiment" wurde Getreide der Schwerelosigkeit ausgesetzt. Dabei sollten die sogenannten Staolithen (Zellen, die die Schwerkraft "fühlen") erforscht werden. Beim "Brain Cell Experiment" wurden 300 Stubenfliegen der Schwerelosigkeit ausgesetzt. Es sollte untersucht werden, ob der Alterungsprozess in den Neuronen des Nervensystems sich unter Schwerelosigkeit verändert.

"Informal Science Study: Toys in Space": Die Astronauten hatten Spielzeug und Alltagsgegenstände mit ins All genommen, um damit physikalische Vorgänge anschaulicher zu erklären. Karol Bobko nahm einen Flaschenverschluss und einen Kreisel mit. Donald Williams machte Experimente mit einer aufziehbaren Springmaus und einem Stockball. Rhea Seddon spielte mit einem Ball und mehreren Kugeln. David Griggs hatte ein Jojo mitgenommen. Jeffrey Hoffman machte Versuche mit magnetischen Kugeln, einem aufziehbaren Auto und einem Rad.

"Image Intensifier": Für die Beobachtung astronomischer Objekte wurde ein Bildverstärker eingesetzt, der ursprünglich für die Erforschung des sogenannten Shuttle-Glühen entwickelt wurde und mit einer normalen Nikon-Kamera gekoppelt war.

"Space Adaption Syndrome Inflight Medical Experiment": Bei dem Experiment ging es um die Anpassung des Menschen an die Schwerelosigkeit. Mit Hilfe eines elektronischen Stethoskops wurden Magen- und Darmgeräusche aufgezeichnet. Dabei wurde festgestellt, dass die Magenaktivität während eines akuten Anfalls von Raumkrankheit drastisch reduziert ist. Weiterhin wurden elektrische Impulse der Muskeln aufgezeichnet, die dafür sorgen, dass der Magen entleert wird. Auch die Messung der Pupillengröße gehörte zu den Versuchen. Mit Beinstrümpfen während des Starts und der Landung wurden die Flüssigkeitsbewegungen im Körper gemessen. Vermessen wird der Mensch - in diesem Fall Jake Garn - auch, da bei fehlender Schwerkraft die Wirbelsäule um bis zu 5 cm "wächst".

"Phase Partitioning Experiment": In einem Plexiglasbehälter, der in 15 Kammern aufgeteilt ist, befindet sich in jeder Kammer eine Kugel und eine Lösung. Diese Lösungen sind auf der Erde nicht durchmischbar. Jake Garn sollte beobachten, wie die Durchmischung unter den Bedingungen der Schwerelosigkeit funktioniert.

"American Flight Echocardiograph" (AFE): Durch Ultraschall wurde der Bereich um das Herz untersucht, um eventuelle Veränderungen festzustellen.

Senator Jake Garn wurde erster Politiker im All. Während des Fluges erwischte ihn die Raumkrankheit voll. Allerdings wurde er damit zum idealen Versuchskaninchen für die entsprechenden medizinischen Experimente.

Die Landung gestaltete sich aufgrund starker Seitenwinde problematisch. Wegen spiegelnder Flächen musste noch kurzfristig die Richtung der Landebahn gedreht werden. Nach der Landung stellte man Schäden an den Bremsen fest; möglicherweise war auch ein Reifen geplatzt. Bis zum Einbau einer Bugrad-Steuerung wurden deshalb alle folgenden Landungen auf der Edwards Air Force Base geplant.