Start vom Kosmodrom Baikonur. Landung 148 km südöstlich von Dsheskasgan.

Nach nur dreistündigem Alleinflug koppelte Sojus MS-21 um 19:12:06 UTC an das Modul Pritschal der Internationalen Raumstation an. Oleg Artemjew, Denis Matwejew und Sergej Korsakow wurden Bordingenieure der Expedition 66.

In ihren Raumanzügen hatten die Kosmonauten für die Rückkehr zur Erde ihre Plätze im Landemodul eingenommen, nachdem sie die Luke zur Orbitalsektion geschlossen hatten. Dann richteten sie das Raumschiff so aus, das die Triebwerke des Geräteteils in Flugrichtung zeigten. Diese wurden kurz darauf für 320 Sekunden gezündet und leiteten den Abstieg zur Erdoberfläche ein. Im nächsten Schritt erfolgte das planmäßige Abtrennen der Orbitalsektion und des Geräteteils, die beide in der Erdatmosphäre verglühten. Das verbleibende Landemodul wurde so ausgerichtet, dass der Eintrittswinkel für eine möglichst genaue Landung in Kasachstan erreicht wurde. Nach dem Eintritt in die Erdatmosphäre brach der Funkkontakt wegen der heißen Plasmagase rund um die Kapsel ab. Dann löste sich der Deckel des Fallschirmbehälters und der Bremsfallschirm wurde ausgestoßen. Nachdem auch der Hitzeschutzschild abgetrennt worden war, schwebte die Sojus an ihrem Hauptfallschirm Richtung Erdboden. Kleine Feststoff-Bremsraketen, die kurz vor dem Berühren des Bodens ausgelöst worden waren, verminderten die Aufprallgeschwindigkeit. Sofort nach der erfolgreichen Landung wurden die Fallschirmleinen gekappt, damit die Kapsel nicht durch den Wind über den Boden gezogen werden konnte. Nach der Landung gehört es zum Ritual, dass die Kosmonauten das Raumschiff mit ihrer Unterschrift versehen.